Rayan Cherki memulai karier sepak bolanya sejak usia dini dengan bergabung di akademi AS Saint-Priest Jugend pada tahun 2009, sebelum akhirnya berpindah ke akademi Olympique Lyonnais di tahun berikutnya. Di sana, potensinya mulai terlihat secara pesat dengan berbagai prestasi di level junior, termasuk di Coupe Gambardella dan UEFA Youth League. Cherki kemudian naik ke skuad U-19 Lyon pada 2018, sebelum akhirnya debut di tim utama pada usia 16 tahun melawan Dijon di Ligue 1 pada Oktober 2019.
Berselang beberapa musim, Cherki menjadi pilar utama dalam lini serang Lyon. Pada musim 2024/2025, ia mampu mencatatkan 32 kontribusi gol (12 gol dan 20 assist) dari 44 penampilan di berbagai kompetisi. Prestasinya ini membuatnya menjadi salah satu pencipta peluang terbaik di Ligue 1 dengan menciptakan 75 peluang, hanya kalah dari Junya Ito. Keahlian teknik dribbling dan kemampuan dua kakinya menjadikannya ancaman serius bagi pertahanan lawan.